Neam de boieri moldoveni, Gheorghe Ştefan a ajuns mare logofăt (seful cancelariei domneşti) pe vremea lui Vasile Lupu (1634-1653), care l-a trimis în repetate solii la Gheorghe Rákoczi I (1630-1648). Principele Transilvaniei cotinua politica lui Gabriel Bethlen (1613-1629) de consolidare a relatiior cu Moldova şi Tara Românească, insă sub "patronat" politic transilvan.
In cursul acestor solii în Transilvania, Gheorghe Ştefan a stabilit o întelegere secretă cu Gheorghe RákocziL indreptată impotriva lui Vasile Lupu. Acesta din urmă după o încetare a confruntării cu Matei Basarab (1632-1654), de mai bine de câtiva ani (1644-1650) a reluat ostilitătile contra domnului Tării Româneşti, sprijinit find de cazacii ginerelui său, Timuş Hmelnitki. Gheorghe Rákoczi II (1648-1660), conform intelegerii dintre tatăl său si Gheorghe Ştefan, şi Matei Basarab, din nou direct ameninfat, au replicat sprijinindu-l pe pretendentul moldovean. Gheorghe Ştefan, însotit de corpuri de oaste din Transilvania şi Tara Românească, a pătruns în Moldova la începutul lui aprilie 1653 si s-a proclamat, la laşi, domn. După numai săptămână, Vasile Lupu şi-a reluat tronul, profitând de victoria lui Timuş la Popricarni (lângă laşi). Mai mult, domnul Moldovei a hotărât, cu vădite intentii antibasarabeşti, să intre în Tara Românească. A fost insă invins definitiv de Matei Basarab la Finta, pe lalomita (17 mai 1653), şi de Gheorghe Ştefan la Sârca, în Moldova (6/16 iulie 1653), fiind nevoit să se refugieze la hanul tătar al Crimeii şi apoi la Constantinopol.
In mai 1656 s-a incheiat la Moscova tratatul dintre Gheorghe Ştefan şi Aleksei Mihailovici Romanov (1645-1676), document prin care țarul rus, in schimbul recunoaşterii suzeranitătii sale, promitea sprijin pentru recucerirea cetătilor moldoveneşti de la Dunăre şi Marea Neagră, şi recunoştea autonomia Moldovei. După moartea lui Timuş Hmelnitki la Suceava (septembrie 1653), cazacii zaporojeni de pe fluviul Nipru se plasaseră, anul următor, sub protectia tarului (1654). Moscova işi anunta astfel intentiile, avansând spre sud-vest, facâdu-şi deja simtită influenta asupra Moldovei şi anuntând inevitabilele confruntări cu Imperiul otoman.
În urma participării unor corpuri de oaste valahe si moldave la campania lui Gheorghe Rákóczi II in Polonia (ianuarie-iulie 1657), Inalta Poartă, nemultumită, l-a "depus" mai întâi pe principele transilvan, aceeaşi Dietă destituitoare realegându-l in ianuarie 1658. Au urmat,"in ordine", Constantin Șerban (1654-1658, 1660) şi Gheorghe Ştefan (1653- 1658), maziliti în luna ianuarie şi, respectiv, martie 1658.
