Domnia lui Radu Paisie, fiul lui Radu cel Mare (1495-1508), a cărui pioşenie o va moşteni, coincide cu ultima încercare a boierilor Craioveşti de a-şi subordona domnia. Insurecţia nobiliară, intervenită în iunie 1539, a fost înăbuşită de Radu Paisie cu ajutorul otomanilor, care au instalat în capitala Ţării Româneşti un dregător turc însărcinat cu supravegherea situaţiei din ţară.
Ocuparea oraşului Brăila (iunie 1539-înainte de 30 octombrie 1540), cel mai important port (danubian) al Ţării Româneşti, şi apoi înfiinţarea raialei (hinterlandului) cu acelaşi nume (1542), consfinţea stăpânirea otomană a liniei strategice a Dunării de la gurile marelui fluviu (cetatea Chilia, cucerită în 1484) până la paşalâcul (provincia otomană) de la Buda (1541), Viena fiind şi ea ameninţată (asediată fără succes în 1529) de către(Suleiman) Kânünî (Legiuitorul) (1520-1566).
Dacă Ungaria centrală a fost transformată în paşalâc (înfiinţat în 29 august 1541), în schimb voievodatul Transilvaniei, care făcuse parte integrantă din regatul maghiar, a fost supus, începând din 4 septembrie 1541, suzeranităţii Sultanului, pe care Dieta (adunarea nobiliară) de la Debreţin a şi recunoscut-o în 18 octombrie 1541. Transilvania a devenit asfel principat autonom, vasal al Imperiului otoman, supus deci plăţii unui tribut (începând din 1543). Instalat pe tron cu sprijin transilvănean, acceptat de către Sultan căruia i-a plătit tribut, Radu Paisie - după respingerea mai multor pretendenţi (Barbu Neagoe, Şerban din Izvorani, Laiotă Basarab), care i-au şi ,,fragmentat" de altfel domnia (în 1536, 1539, 1544) - a fost în cele din urmă înlãturat de pe tron de către fratele său vitreg, Mircea Ciobanul (1545-1554, 1558~1559), un acord secret încheiat cu regele Ungariei, Ferdinand I de Habsburg (1526- 1564), fiindu-i se pare fatal. În 10 ianuarie 1545, când Radu Paisie era încă domn, apărea la Târgovişte Molitvenicul slavon, tipărit de Dimitrie Liubavici. Apariţia primei cărţi de legi din spaţiul românesc semnifică şi reluarea activităţii tipografice în Ţara Românească, inaugurată la început de veac de către călugărul muntenegrean Macarie (Liturghierul din 1508).
Ca ctitor, Radu Paisie a terminat mitropolia din Târgovişte şi a clădit mănăstirea Mislea (jud. Prahova) (1536-1537). Ca principe ortodox, a făcut danií băneşti la mănăstirile de la Meteora şi Muntele Athos.
În 1536, transilvăneanul Nicolaus Olahus <Valahul, Românul> (1493-1568) _ „primul umanist şi geograf de origine română care s-a afirmat pe plan european" (Marin Popescu- Spineni) - afirma, în lucrarea sa Hungaria, unitatea de neam, origine, limbă şi obiceiuri a românilor din cele trei Ţări Române. De altfel, două decenii mai târziu, diploma de înnobilare a lui Nicolaus Olahus - semnată la 23 noiembrie 1558 de către regele Ungariei, Ferdinand I de Habsburg (1526-1564) -, referindu-se la strămoşii valahi ai savantului, menţiona faptul că aceştia ,,se trag chiar de la Roma". În 1544, Filip Moldoveanul scotea la Sibiu Catehismul românesc, prima carte tipărită în limba română, de la care, din nefericire, nu ne-a parvenit nici un exemplar. Un Evangheliar bilingv slavo/român, scos în 1551-1553 de acelaşi Filip Moldoveanul, este primul text românesc tipărit ajuns până la noi.
