Aventurierul greco-levantin de înaltă clasă, cult, inteligent, plin de farmec, ambiţios, foarte adaptabil, „atât de subtil şi încă mai alunecos, dacă pot spune astfel, ca un şarpe ", lipsit de scrupule, spadasin, ucigaş, îndrăzneţ, dar şi laş, bun sau crud, după împrejurări, într-un cuvânt un adevărat om al Renaşterii din secolul XVI, Despot vodă a fost un domn cu totul singular, unic în felul său, pe tronul Bogdăneştilor, de care, pentru întâia oară în istoria Moldovei, nu îl lega în realitate nici un fel de relaţie de rudenie, iar aşa-zisa sa înrudire cu doamna Ruxandra a lui Alexandru Lăpușneanu, pe linia "despoţilor" sârbi, pe care o pretindea el, pe lângă că era falsă, nu justifica în Ţările Române dreptul la tron, deoarece aici dinastiile străine nu aveau în Evul Mediu nici un astfel de drept.
Urcarea în scaunul domnesc a străinului Despot vodă a dat o lovitură serioasă principiului succesiunii după "osul domnesc" în Moldova, deschizând aici cale pretendenţilor de tot felul, care, cel mai adesea sub titlul de "despoţi", devenit din această perioadă un timp, pe plan extern, aproape similar cu cel de domn sau principe, vor înlătura cu totul din scaunul Moldovei, în cele din urmă, o dată cu stingerea fiilor lui Alexandru Lăpuşneanu, neamul Bogdăneştilor, continuat un timp doar, prin femei, de cel al Movileştilor.
Grec, născut în cursul anului 1523, de vreme ce secretarul său Johann Sommer, care l-a cunoscut bine, consemnându-i adesea chiar spusele, afirmă că atunci când a murit, în noiembrie 1563, „trăise aproape 40 de ani" (vixerat annos circiter quadraginta). A văzut lumina zilei cel mai probabil în insula Samos, "precum el însuşi afirma constant", după mărturia demnă de încredere a lui Johann Sommer, şi s-a numit din botez Iacob, spunându-şi iniţial Iacob de Samos.
La sfârşitul lui februarie sau începutul lui martie 1558 el a sosit în Moldova, fiind bine primit, ca o rudă, de Alexandru şi soţia sa, cu mare cinste şi încărcat cu "daruri regale", după cum însuşi recunoştea. Indată după sosire, Alexandru Lăpuşneanu îl trimite la Cluj, la regina Isabela Zapolya, sora regelui Poloniei; la 11 martie 1558, socotelile Braşovului înregistrând trecerea pe aici a lui „Iacob Heraclides din Polonia", care revine în Moldova, trecând tot prin Braşov la 29 a lunii.
In următoarele "câteva luni", din martie până în vara lui 1558, Despot s-a ocupat cu succes de învăţarea limbii române şi de atragerea boierilor nemulţumiţi de duritatea cu care Alexandru Lăpuşneanu înăbuşise comploturile boiereşti, ceea ce i-a creat faima de "tiran" sângeros, în vederea înlocuirii sale din scaun.
Işi alcătuieşte în taină un grup de credincioşi, în frunte cu Ion Moţoc, care la momentul potrivit ar trece de partea sa. Până la 25 mai 1558, când Despot cere ducelui Albert arme pentru eliberarea moştenirii sale din Grecia, şi chiar după 24 iulie 1558, când acesta îi răspunde, trimiţându-i armele cerute pentru eliberarea patriei sale, cerându-i totodată lui Alexandru să-l sprijine, totul merge bine.
Apoi, înainte de 18 august 1558, când Alexandru a aflat despre uneltirile lui Despot, căruia i s-a pus în seamă o încercare de otrăvire a sa, prin intermediul medicului unitarian G. Blandrata, venit din Transilvania, în realitate fiind vorba de un alt doctor, din Asolo (Veneţia), domnul a luat măsuri, poruncind „ca Despot să fie ucis prin otravă", în vreme ce medicul italian a fost răscumpărat de Ioasaf, patriarhul Constantinopolului, care l-a luat la el.
Inştiinţat de oamenii săi, Despot a fugit în Transilvania, socotelile Braşovului înregistrând sosirea aici, la 18 august 1558, a lui "Heraclides". Rămâne la Braşov din pricina unor probleme de sănătate, mai multă vreme, în legătură cu o seamă de învăţaţi saşi reformaţi, "timp în care şi-a publicat vestita sa genealogie", în tipografia înfiinţată de J. Honterus.
Scrisorile ameninţătoare prin care Alexandru Lăpuşneanu îi cerea extrădarea şi hotărârea magistratului (conducerii) braşovene de a-l preda, pentru a nu periclita relaţiile comerciale ale Braşovului cu Moldova, l-au determinat pe Despot să fugă intempestiv, în timpul nopţii, părăsindu-şi puţinele obiecte pe care le avea şi pe care le solicită în anul următor. Inainte de 10 decembrie 1558 el ajunge în sudul Poloniei, sub protecţia lui Nicolae Sieniawski, voievodul Rusiei Roşii din anii 1553-1569.
Despot apare la Kesmark ca pretendent la tronul Moldovei, cu arborele său genealogic tipărit în trecerea prin Braşov drept justificare a pretenţiilor la scaunul lui Lăpuşneanu, înainte de 1 martie 1560. De la această dată şi până îşi va îndeplini scopul, începe o corespondenţă asiduă cu imperialii, în primul rând cu împăratul Ferdinand I, care astfel îi precizează itinerarul. Se declară acum, pe lângă vechile titluri greceşti, "principe ales al moldovenilor şi moştenitor legitim şi succesor al Ţării Româneşti", considerând drept "alegere" a sa tratativele din 1558 cu boierii trădători ai "tiranului" Alexandru Lăpuşneanu.
Pregătirile militare ale lui Despot pentru înfruntarea decisivă cu Alexandru Lăpuşneanu s-au intensificat la baza de la Kesmark începând din iunie 1560, când caută să angajeze un "maestru tunar" (comandant al artileriei) german, iar apoi comandă, "ghiulele incendiare" la Levocea.
Lăpuşneanu a fost infrant in bătălia de lângă Verbia, la sud-est de Dorohoi, desfăşurată la 18 noiembrie 1561, dată cunoscută până în Franţa, lui Jacques Auguste de Thou, datorită trădării boierimii, în frunte cu căpetenia oştii, Ion Moţoc, subliniată explicit de izvoarele vremii, urmare a înţelegerii prealabile a acestuia cu Despot, care a ştiut, atât înainte de fuga din Moldova, cât şi în timpul exilului său ca pretendent, să atragă de partea sa boierii nemulţumiţi de domnia autoritară a lui Alexandru Lăpuşneanu.
Din acest moment, evenimentele se succed cu rapiditate. Mai întâi, Despot s-a dus la Suceava "şi au apucat scaunul", punând mâna pe averea pe care Alexandru Lăpuşneanu nu o putuse lua în fuga sa spre Ţara de Jos. Cu ajutorul acesteia, cu făgăduieli "linguşitoare" de iertare şi numirea în dregătorii a boierilor care îl trădaseră pe Lăpuşneanu, a atras atât pe dregători cât şi pe curtenii din Ţara de Sus, care i s-au închinat.
Pierderea domniei şi a vieţii, la 9 noiembrie 1563, de către aventurierul grec s-a datorat în primul rând unor cauze interne. Despot n-a înţeles realităţile din Moldova, acestea fiind mereu în contradicţie cu planurile sale, unele generoase chiar (în domeniul învăţământului, al justiţiei, al asanării morale la toate nivelurile sociale etc.). Dacă pe plan extern multivalenţele sale pot fi socotite diplomaţie, pe plan intern ele au stârnit neînţelegeri şi nemulţumiri, răscoale şi, în final, complotul boieresc care îl va răsturna.
Prilejul aşteptat, şi în parte provocat, pentru înlăturarea şi înlocuirea lui Despot, l-a constituit expediţia magnatului aventurier, cneazul Dimitrie Wisniowiecki zis Baida (Cântăreţul), fals pretendent la tronul Moldovei, care a început în intervalul 15 iulie—8 august 1563, desigur la sfârşitul lui iulie sau începutul lui august. Primul pas, de altfel, decisiv, pentru îndepărtarea lui Despot l-a constituit lipsirea sa de sprijinul mercenarilor străini din garda sa. Cu aceasta a fost însărcinat de către boierii complotişti, în frunte cu Ion Moţoc, Drăghici Spancioc şi Toma Barnovschi, portarul Tomşa. Acesta i-a cerut lui Despot călăreţii mercenari din garda sa pentru a porni chipurile împotriva tătarilor chemaţi de Dimitrie Wisniowiecki, şi apoi împotriva acestuia. Toţi cei 300 de mercenari "în frunte cu loan Cancellus au fost astfel ucişi, pe neaşteptate, la 8 august 1563, în tabăra de la satul Săpoteni, lângă râul Ciuhru (Ciuhur), dincolo de Prut, din ordinul lui Tomşa, alături de care se afla Drăghici Spancioc. Din acest moment a început răscoala deschisă împotriva lui Despot, care, aflând despre aceasta, în aceeaşi zi s-a refugiat în cetatea Sucevei, asediat de către cei însărcinaţi cu aceasta de boierii complotişti.
A doua zi, la 9 august 1563, dimineaţa, în tabăra de la Săpoteni, boierii şi oştenii aflaţi acolo, în frunte cu marele vornic Spancioc, au "ales" domn pe Tomşa care „şi-a schimbat numele în Ştefan", „după tradiţie", acesta fiind un "nume plăcut poporului". Această alegere fusese mai demult hotărâtă de către conducătorii boierilor complotişti, căci cei trei conducători ai acestora, Barnovschi (rămas pe lângă Despot în Suceava, pentru a-l spiona), Moţoc (fugit de lângă Despot în tabăra lui Tomşa) şi Spancioc, "dându-şi seama cât de periculoasă ar fi fost pentru ei luarea domniei, au refuzat constant ca aceasta să le fie dată de mulţime".
Acesta a fost ucis si decapitat de catre Stefan Tomsa. Decapitarea lui Despot ar fi avut loc "pe podul Sucevei", după Letopiseţul lituanian, care preia de fapt datele din cronica lui Alexandru Gwagnin, unde însă se spune că Ştefan Tomşa şi Moţoc: "dându-l să fie atârnat de pod, au poruncit să-l taie" (Kronika Sarmacji europejskiej, ed. 1611, p. 132).
Trupul fără cap al lui Despot, "despuiat şi ciopârţit de multe răni" (Antonio Maria Graziani), "învelit în giulgiu", a fost dus "cu un cortegiu de rând" şi îngropat în cimitirul Sucevei (Johann Sommer), într-un loc astăzi neidentificabil. De altfel, nu peste mult timp, rămăşiţele nefericitului aventurier, la căpătâiul cărora cineva pusese o cruce simplă, au fost dezgropate şi, adunate într-un sac, au fost "spânzurate de un arbore înalt, pe unde atârnă trupurile tâlharilor", sau "într-o furcă", din porunca răzbunătorului Alexandru Lăpuşneanu, revenit în scaun.
La cealaltă extremitate, cei care l-au preţuit în timpul vieţii, protestanţii, au consemnat moartea sa pe zidul bisericii parohiale din cetatea Braşovului şi în matricola Universităţii din Wittenberg (Hans Petri, Relaţiunile lui Jakobus Basilikus Heraclides zis Despot-vodă cu capii reformaţiunii, p. 55).
Capul lui Despot a fost înfipt într-o lancie şi purtat printre oşteni, pentru a fi văzut (Antonio Maria Graziani). Ulterior, jupuit şi umplut cu paie (pentru a putea fi conservat), a fost luat de trimisul turc, care se înapoia la Poartă, şi înfipt într-un par în trăsura sa, unde l-a văzut astfel chiar Johann Sommer. A ajuns însă la Constantinopol la 10 decembrie 1563, cu o solie din Moldova, care trei zile mai târziu l-a înfăţişat în marele divan împărătesc, după care nu se mai ştie nimic despre macabra rămăşiţă.
Nu are, aşadar, nici un temei zvonul care a circulat în acea epocă despre trimiterea capului lui Despot în Transilvania, la loan Sigismund Zapolya (Adolf Armbruster).